21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 魏笑 深圳報(bào)道 3月8日，據(jù)科技部部長(zhǎng)王志剛介紹，我國對(duì)付冠狀病毒或者新冠病毒的廣譜藥正在積極研發(fā)；通過鼻噴式、吸入式的方式接種疫苗，這項(xiàng)工作也在研究中，現(xiàn)在有很好的進(jìn)展。

實(shí)際上，自新冠疫情暴發(fā)之初，美國微生物科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)病原微生物研究所所長(zhǎng)姜世勃教授就多次強(qiáng)調(diào)新冠病毒未來一定會(huì)出現(xiàn)變異，因此提出應(yīng)采用“以不變應(yīng)萬變”的策略，盡快地研發(fā)出高效廣譜的抗人冠狀病毒通用疫苗和藥物。 

3月9日，姜世勃教授在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)指出，鼻腔噴入式疫苗主要是誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫，不太容易受到含有主要中和抗體表位的病毒受體結(jié)合域（RBD）變異的影響。因此，與注射疫苗（主要誘導(dǎo)抗體反應(yīng)）相比可能更廣譜一些。另外，鼻腔噴入疫苗能模擬病毒天然的感染途徑，直接作用于病毒入侵和感染的關(guān)鍵部位。

鼻噴吸入式新冠藥物的優(yōu)點(diǎn)亦是如此。值得關(guān)注的是，姜世勃指出，鼻噴吸入式新冠藥物既可以霧化吸入用作肺部治療，也可以用于鼻腔噴霧起到預(yù)防效果。“新冠病毒主要感染人的上呼吸道，而人們?cè)诔燥埖炔荒艽骺谡值那闆r下，可以使用鼻腔噴入方式在呼吸道局部使用多肽藥物，以達(dá)到預(yù)防的目的；但如果用于治療，最好還是采用霧化吸入的方式將藥物遞送到肺部。”

鼻噴式疫苗和藥物有何優(yōu)點(diǎn)？

據(jù)悉，黏膜免疫系統(tǒng)是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部位，包括呼吸道、生殖道、消化道，與外界相通，因此，黏膜表面也會(huì)不斷跟外界微生物直接接觸。

值得關(guān)注的是，鼻噴吸入式新冠疫苗采用霧化器將疫苗霧化成微小顆粒，可通過呼吸吸入的方式進(jìn)入呼吸道和肺部，從而激發(fā)黏膜免疫，產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。

與注射疫苗相比，鼻腔噴入疫苗有何優(yōu)勢(shì)？姜世勃教授在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)指出，首先，與注射疫苗相比，鼻腔噴入疫苗能模擬病毒天然的感染途徑，直接作用于關(guān)鍵部位。“新冠病毒主要通過上呼吸道（鼻、咽、喉）和下呼吸道（氣管、支氣管、和肺）感染途徑，然后在肺部引起炎癥反應(yīng)。鼻腔噴入疫苗可直接在上下呼吸道誘導(dǎo)免疫反應(yīng)對(duì)抗病毒。而肌肉注射的疫苗所產(chǎn)生的抗體會(huì)通過血液循環(huán)到達(dá)身體的各個(gè)臟器，只有很少一部分抗體能到達(dá)上下呼吸道起作用。”

復(fù)旦大學(xué)特聘教授、生物醫(yī)學(xué)研究院研究員、博士生導(dǎo)師徐建青也曾向媒體指出，感染新冠初期，病毒會(huì)在上呼吸道復(fù)制，傳播能力很強(qiáng)。對(duì)于新冠疫苗而言，真正想預(yù)防感染必須在上呼吸道建立免疫保護(hù)，而上呼吸道建立免疫保護(hù)只有鼻噴疫苗能做到，肌肉接種疫苗是做不到的。“肌肉疫苗接種并不能在上呼吸道建立免疫保護(hù)，只有當(dāng)病毒感染后，T細(xì)胞才可以過去，但是這需要48小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。”

姜世勃表示，由于鼻腔噴入疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可在上下呼吸道直接抗擊入侵的病毒，因此其需要的疫苗用量相較于肌肉注射更少一些，可能更有效一些。

其次，姜世勃指出：“目前的疫苗主要是通過RBD上的中和抗體位點(diǎn)誘導(dǎo)中和抗體反應(yīng)，其抗體也多是通過與RBD結(jié)合而發(fā)揮保護(hù)作用。因此RBD一旦變異，疫苗的保護(hù)效果就會(huì)變差或完全無效，這也是目前很多疫苗對(duì)奧密克戎變異株的有效性降低的主要原因之一。鼻腔噴入疫苗主要誘導(dǎo)保護(hù)性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，所以不太容易受到RBD變化的影響，因此，推測(cè)鼻腔噴入疫苗比注射疫苗的保護(hù)效果更廣譜一些。”

另外，姜世勃指出，注射疫苗會(huì)在注射局部造成疼痛及炎癥，而鼻腔噴入疫苗就沒有這個(gè)弊端。

值得關(guān)注的是，霧化吸入疫苗還對(duì)于傳統(tǒng)疫苗有補(bǔ)充加強(qiáng)作用，通過霧化吸入，可以同時(shí)獲得黏膜免疫、細(xì)胞免疫和體液免疫的三重保護(hù)，且肌肉注射后28天采用霧化吸入用疫苗可加強(qiáng)免疫效果，產(chǎn)生高水平的中和抗體，抵御新冠病毒的變異。

廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長(zhǎng)夏寧邵此前也表示，在進(jìn)行動(dòng)物的攻毒保護(hù)試驗(yàn)顯示出，鼻噴疫苗在快速起效、廣譜抗變異、長(zhǎng)期有效性、暴露后應(yīng)急保護(hù)等方面對(duì)新冠病毒感染有獨(dú)特的抗病毒保護(hù)作用。

但并不是所有技術(shù)路線的新冠疫苗都可以采用鼻噴吸入的使用方式。姜世勃指出，目前鼻腔、噴入方式主要適合于腺病毒或流感病毒載體疫苗，但不太適合DNA或mRNA疫苗。

徐建青也指出，很多載體不適合做鼻噴疫苗主要原因是缺乏有效佐劑。例如正常情況下蛋白在黏膜部位不能發(fā)揮作用，因此很難找到一個(gè)有效的黏膜佐劑。

鼻腔噴入式疫苗也有其局限性。姜世勃表示，肌肉注射可以準(zhǔn)確控制用量，但鼻腔噴入式疫苗相對(duì)較難控制，因?yàn)槊總€(gè)人的鼻腔大小不一、通氣是否流暢以及有無呼吸道黏膜炎癥等因素都可能影響吸入式疫苗用量。另外，因?yàn)楸乔粐娙胧揭呙缧枰约褐鲃?dòng)吸入，如果小孩不配合便很難給他們使用，因此可能不太適合小孩。

鼻噴吸入新冠藥物的優(yōu)點(diǎn)亦是如此。姜世勃指出，鼻噴吸入新冠藥物可直接作用于病毒入侵和復(fù)制的上下呼吸道局部，效果可能更好一些；而口服或注射藥物會(huì)循環(huán)到全身所有的器官和組織，只有少量藥物才能到達(dá)上下呼吸道（包括肺部）表面。由此，其治療效果可能相對(duì)較差一些。

此外，鼻噴吸入藥物安全性更高。“與小分子或抗體藥物不同的是，鼻噴吸入藥一般不會(huì)大量入血或進(jìn)入身體的關(guān)鍵臟器（如肝、腎等）。所以，應(yīng)該不會(huì)對(duì)這些身體器官造成潛在威脅。”姜世勃稱。

哪種藥物可以采用霧化吸入方式？姜世勃認(rèn)為最適合的是多肽藥物。“因?yàn)槎嚯乃幬锓肿恿窟m中，可以通過霧化吸入進(jìn)入上下呼吸道（包括肺部），而新冠病毒主要是在這些部位入侵和復(fù)制。所以，霧化吸入法可以一下就把藥物推送到了最關(guān)鍵的部位。小分子藥物在上下呼吸道黏膜表面存留時(shí)間比較短，因?yàn)樗春芸烊胙h(huán)到其他臟器；要么隨呼吸道表面的分泌液排出體外。而抗體（IgG或IgM）藥物的分子量太大，不太容易通過霧化吸入到肺部。當(dāng)然，分子量比較小的納米抗體也是可以通過霧化吸入的方式進(jìn)入肺部。”

姜世勃還指出，鼻噴吸入式新冠藥物既可以霧化吸入進(jìn)入肺部作治療用，也可以用于鼻腔噴霧到上呼吸道起到預(yù)防效果。“新冠病毒，特別是奧密克戎變異株，主要是通過人的上呼吸道入侵人體。而人們?cè)诔燥埖葓?chǎng)合不能戴口罩，因此這時(shí)可以通過鼻腔噴入的方式使用多肽藥物，以達(dá)到預(yù)防的目的。”

國產(chǎn)新式疫苗研發(fā)迎突破

姜世勃指出，目前鼻腔噴入方式主要適合于腺病毒或流感病毒載體疫苗，即病毒載體疫苗，目前我國已經(jīng)有至少兩家藥企已開展或完成臨床試驗(yàn)，另外，還有多家藥企在臨床前開發(fā)階段。

在腺病毒載體疫苗方面，3月7日，康希諾生物股份公司首席科學(xué)官朱濤透露，康希諾生物的吸入式新冠疫苗在去年完成了一、二期的臨床，啟動(dòng)了1萬人左右的臨床試驗(yàn)來做大規(guī)模的安全性和免疫原性的橋接，按照目前我國的管理方法，這些數(shù)據(jù)可以去申請(qǐng)疫苗的緊急使用。

據(jù)悉，該款疫苗由軍事醫(yī)學(xué)研究院陳薇院士團(tuán)隊(duì)與康希諾生物股份公司合作研發(fā)。據(jù)陳薇院士介紹，包裹新冠病毒粒子的脂肪膜表面有S蛋白，病毒進(jìn)入人體后，就是通過這個(gè)蛋白與細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合，從而入侵人體細(xì)胞。把載有S蛋白的腺病毒載體疫苗注射入人體后，免疫系統(tǒng)能識(shí)別出這個(gè)病毒抗原，產(chǎn)生抗病毒免疫反應(yīng)。今后，如果人體被新冠病毒感染，有記憶的免疫系統(tǒng)會(huì)立即識(shí)別出來，產(chǎn)生能與這個(gè)病毒抗原蛋白結(jié)合的抗體，從而阻止病毒入侵人體細(xì)胞。

值得關(guān)注的是，康希諾生物的全球首款吸入用新冠疫苗，與肌肉注射使用了同種疫苗，其制劑配方未改變，僅采用不同的給藥方式。朱濤也向媒體表示，并不是所有疫苗都可以做吸入的，康希諾生物新冠疫苗沒有佐劑，完全是液體的一個(gè)形態(tài)，才可以做霧化吸入。

在流感病毒載體方面，由廈門大學(xué)、香港大學(xué)、萬泰生物共同研制的新冠鼻噴疫苗是在流感病毒載體上插入新冠病毒基因片段，制成活病毒載體疫苗，刺激人體產(chǎn)生對(duì)新冠病毒的免疫反應(yīng)，技術(shù)路線上屬于減毒流感病毒載體疫苗。

據(jù)廈門大學(xué)介紹，廈大等研制的這款疫苗，是在雙重減毒的流感病毒載體（CA4-dNS1）基礎(chǔ)上引入新冠病毒S基因RBD片段制備而成的溫度敏感復(fù)制型活病毒載體疫苗，通過鼻腔噴霧方式接種，在呼吸道局部形成抵御新冠病毒的第一線保護(hù)性免疫應(yīng)答，具有快速起效、持久保護(hù)、廣譜抗變異、接種方便、安全性好等特點(diǎn)。 

2021年11月12日，萬泰生物發(fā)布公告稱，其與廈門大學(xué)、香港大學(xué)合作研發(fā)的鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗獲得了南非藥監(jiān)部門簽發(fā)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)批件，批準(zhǔn)鼻噴新冠疫苗在18周歲及以上成人受試者中的保護(hù)效力、安全性的國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

姜世勃團(tuán)隊(duì)在新冠疫情暴發(fā)的前一年（2019年）就已經(jīng)在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advance）發(fā)文顯示他們已經(jīng)研發(fā)出一個(gè)可以抗擊所有人冠狀病毒的多肽藥物候選（EK1）。最近又在《細(xì)胞研究》(Cell Research)發(fā)文證明EK1系列多肽也能非常有效地抑制對(duì)抗體藥物高度耐受的奧密克戎變異株的感染。

姜世勃團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，高效廣譜的EK1系列多肽有望能以鼻腔噴劑和霧化吸入劑型用來預(yù)防和治療現(xiàn)在正在流行的新冠病毒及其變異株、MERS-CoV的感染，也可預(yù)防和治療未來新發(fā)與再現(xiàn)的SARS樣感染病。姜世勃團(tuán)隊(duì)研發(fā)的EK1系列多肽是目前最高效而廣譜的人冠狀病毒融合/進(jìn)入抑制劑。

目前，其團(tuán)隊(duì)正與山西錦波生物合作，已經(jīng)獲得EK1霧化劑的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，這意味著在不久的將來由我國自主研發(fā)的基于通用冠狀病毒融合/進(jìn)入抑制劑的高效、廣譜抗冠狀病毒藥物有望上市。

2021年11月15日，翰宇藥業(yè)與中科院微生物所正式簽訂新冠鼻噴劑多肽藥物合作項(xiàng)目，根據(jù)協(xié)議，翰宇藥業(yè)將以“全球獨(dú)占許可”方式獲得中科院微生物所“一種抗新型冠狀病毒的多肽及其應(yīng)用”的專利技術(shù)。

近日，翰宇藥業(yè)表示，該項(xiàng)目正在按計(jì)劃順利推進(jìn)當(dāng)中，目前該項(xiàng)目進(jìn)行了對(duì)Omicron及Delta兩主要流行株的活毒研究；動(dòng)物體內(nèi)藥效研究和非臨床藥理毒理研究均推進(jìn)中；藥學(xué)研究方面原料藥已經(jīng)完成了小試、規(guī)模化放大生產(chǎn)；針對(duì)當(dāng)前的研究進(jìn)展與研究方案已與國家藥審中心進(jìn)行了溝通，并得到了針對(duì)性的回復(fù)。