21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 魏笑 深圳報(bào)道 新冠疫情發(fā)生以來，藥物問題一直牽動(dòng)人心。除了積極研發(fā)新藥外，篩選老藥新用也成為應(yīng)對(duì)疫情的新路徑。

今日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者從深圳市第三人民醫(yī)院獲悉，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院、上海市公共衛(wèi)生臨床中心研究員于文強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授團(tuán)隊(duì)、上海市公共衛(wèi)生臨床中心放射科單飛主任團(tuán)隊(duì)等，經(jīng)過兩年的潛心研究，發(fā)現(xiàn)新冠患者體內(nèi)透明質(zhì)酸升高與新冠病程進(jìn)展的相關(guān)性，并找到了一種通過抑制透明質(zhì)酸合成進(jìn)而阻斷新冠進(jìn)展的口服藥物——羥甲香豆素，并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證了該口服藥物的有效性和安全性。 

該研究成果3月18日在線發(fā)表于《自然》雜志子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》）。據(jù)悉，這是該聯(lián)合團(tuán)隊(duì)繼今年2月在《柳葉刀》子刊《EBioMedicine》（《電子生物醫(yī)學(xué)》）上發(fā)表新冠關(guān)鍵致病因子“人也序列”激活透明質(zhì)酸合成酶基因并誘導(dǎo)透明質(zhì)酸積累后的又一重要成果。

據(jù)于文強(qiáng)教授介紹，新冠病毒屬于RNA病毒，最主要的特征是不斷變異，因此，新冠病毒突變株不斷涌現(xiàn)。要戰(zhàn)勝新冠病毒，針對(duì)新冠病毒本身的藥物研發(fā)必須跑贏新冠病毒的不斷變異，進(jìn)而阻斷新冠肺炎臨床癥狀和并發(fā)癥。這需要搞清楚不同新冠病毒突變株致病的關(guān)鍵分子，并針對(duì)新冠肺炎臨床癥狀研發(fā)出可以應(yīng)對(duì)新冠病毒不斷變異的藥物。

該團(tuán)隊(duì)經(jīng)過兩年的潛心研究，發(fā)現(xiàn)新冠患者體內(nèi)透明質(zhì)酸升高與新冠病程進(jìn)展的相關(guān)性，并找到了一種通過抑制透明質(zhì)酸合成進(jìn)而阻斷新冠進(jìn)展的口服藥物——羥甲香豆素，并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證了該口服藥物的有效性和安全性。

透明質(zhì)酸監(jiān)測可助力新冠患者“分層”

近日，國內(nèi)疫情呈多點(diǎn)散發(fā)態(tài)勢(shì)。國家衛(wèi)生健康委和國家中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》（以下簡稱《方案》），《方案》明確“輕型病例實(shí)行集中隔離管理”，因此科學(xué)評(píng)估新冠患者病情的進(jìn)展成了公眾迫切關(guān)心的問題。

對(duì)此，盧洪洲教授介紹，肺部毛玻璃樣病變是新冠患者典型的臨床癥狀，此前聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的研究提示肺部毛玻璃樣病變可能由透明質(zhì)酸在肺部的累積導(dǎo)致。在本研究中，研究者分析了120名新冠患者肺部損傷的質(zhì)量和體積，證實(shí)了透明質(zhì)酸與肺部毛玻璃樣病變的初始形成有關(guān)。

為了進(jìn)一步闡明透明質(zhì)酸與新冠臨床癥狀的關(guān)系，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)分析了上海市公共衛(wèi)生臨床中心158名新冠患者的透明質(zhì)酸與典型的新冠臨床指標(biāo)間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)在健康人和輕型新冠患者中，血漿透明質(zhì)酸水平?jīng)]有顯著差異；而一旦進(jìn)展到重型，血漿透明質(zhì)酸水平顯著升高，進(jìn)一步證實(shí)血漿透明質(zhì)酸水平與新冠重癥進(jìn)展之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。

鑒于血漿透明質(zhì)酸含量的檢測是臨床檢驗(yàn)科肝纖四項(xiàng)的常規(guī)檢測項(xiàng)目，在臨床開展起來沒有任何障礙，也不需要添加任何儀器設(shè)備，因此，盧洪洲教授強(qiáng)烈推薦新冠感染者開展血漿透明質(zhì)酸的監(jiān)測，不僅為科學(xué)精準(zhǔn)地判斷新冠患者病情進(jìn)展保駕護(hù)航，同時(shí)也為新冠感染者的分流和分層就診避免醫(yī)療資源的擠兌提供了科學(xué)的依據(jù)。

“透明質(zhì)酸也叫玻尿酸，吸水能力極強(qiáng)，是當(dāng)今美容界的寵兒，但卻是新冠病毒致病的罪魁禍?zhǔn)祝鹿诨颊哐獫{透明質(zhì)酸的升高、淋巴細(xì)胞降低和肺部磨玻璃病變等臨床癥狀與透明質(zhì)酸密切相關(guān)。”盧洪洲稱。 

臨床試驗(yàn)顯示“羥甲香豆素”效果良好

值得關(guān)注的是，該聯(lián)合團(tuán)隊(duì)繼今年2月在《柳葉刀》子刊《EBioMedicine》（《電子生物醫(yī)學(xué)》）上發(fā)表論文顯示，新冠關(guān)鍵致病因子“人也序列”（HIS基因序列）激活透明質(zhì)酸合成酶基因并誘導(dǎo)透明質(zhì)酸積累。

據(jù)悉，該研究團(tuán)隊(duì)曾招募137名新冠患者，首先通過基因序列比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)新冠病毒基因組中，存在5段與人類完全相同的序列，研究團(tuán)隊(duì)將其命名為“人也序列”。于文強(qiáng)表示，基因序列是一切生命形式的密碼，我們?cè)谘芯恐畜@奇地發(fā)現(xiàn)，新冠病毒竟然與人類有著“共同密碼”（完全相同的序列），于是將其命名為“人也序列”。

2021年9月，在“NamiRNA、透明質(zhì)酸與新冠肺炎治療新策略研討會(huì)暨羥甲香豆素在新冠臨床治療中的應(yīng)用推介會(huì)”上，于文強(qiáng)指出，新冠致病的罪魁禍?zhǔn)谆驗(yàn)镠IS基因序列。于文強(qiáng)指出，HIS能夠激活透明質(zhì)酸的合成酶，引起透明質(zhì)酸增加。透明質(zhì)酸又名玻尿酸，是一種酸性粘多糖，分為大分子和小分子，小分子是重要的炎性介質(zhì)。“攜帶HIS基因序列的新冠病毒進(jìn)入人體后和人類基因中HIS共同作用，這可能是引起‘炎癥因子風(fēng)暴’的重要原因。”

于文強(qiáng)教授指出，在前期新冠病毒致病機(jī)制的研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸的水平與新冠病情進(jìn)展存在相關(guān)性，于是團(tuán)隊(duì)希望尋找一種可抑制透明質(zhì)酸合成并阻斷新冠進(jìn)展的藥物，經(jīng)過細(xì)致的搜索，終于找到了一款藥物——羥甲香豆素。羥甲香豆素并不新，而是一款國內(nèi)用來治療膽結(jié)石的藥物，藥理毒性低，可口服，安全性極高。

為了進(jìn)一步評(píng)估羥甲香豆素是否可以有效地緩解新冠患者的臨床癥狀，研究團(tuán)隊(duì)在上海市公共衛(wèi)生臨床中心招募了144名新冠患者，其中94名患者口服羥甲香豆素，另50名患者采取常規(guī)的新冠治療策略。對(duì)于所有住院小于14天的患者，口服羥甲香豆素后肺部損傷顯著改善；對(duì)于住院14到28天的患者，口服羥甲香豆素組的肺部損傷的改善顯著高于對(duì)照組。對(duì)于住院28~35天的患者，口服羥甲香豆素患者肺部病變改善比例為86%，對(duì)照組中僅為45%。總體來看，口服羥甲香豆素的患者中有89%出現(xiàn)肺部病變消退，而對(duì)照組中只有42%。單飛主任進(jìn)一步表示，CT結(jié)果也證實(shí)，與對(duì)照組相比，口服羥甲香豆素后新冠患者肺部病變明顯改善。

羥甲香豆素“老藥新用”效果良好，為緩和當(dāng)前新冠疫情防控形勢(shì)帶來新的希望。盧洪洲教授表示，正在積極聯(lián)絡(luò)香港地區(qū)以及海外，籌劃大型多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步檢驗(yàn)該口服藥物的有效性，為新冠的治療和常態(tài)化防控提供有力武器。