21世紀經濟報道記者朱萍 北京報道“透皮給藥的交叉性是比較廣闊的，在推進研究的過程中，不僅只涉及到藥學院，而是一項多學科多專業(yè)交叉的新技術，是藥劑學中一個新的領域。”近日，西交利物浦大學副校長丁憶民博士指出，在當下中國醫(yī)藥創(chuàng)新中，包括透皮給藥制劑在內的復雜制劑因其臨床價值明顯、安全性好、產品生命周期長等特點而成為研發(fā)熱點。
實際上，相比普通制劑而言，高端復雜制劑是一類更為復雜、先進的載藥體系，國家《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中也強調重點要提升高端制劑生產技術。豐碩創(chuàng)投指出，在我國藥品集采常態(tài)化大環(huán)境下，醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展至高端升級、差異化突圍的下半場，且創(chuàng)新藥開發(fā)投入與風險高，部分靶點同質化競爭嚴重，高端復雜制劑是企業(yè)差異化發(fā)展的高性價比方向，其產品創(chuàng)造的收入不亞于新分子實體。頭豹研究院推算，2024年中國透皮制劑行業(yè)市場規(guī)模將增長至104.9億元，五年年復合增長率19.3%。
基于在政策、技術及資本等多種因素的推動下，本土企業(yè)加緊布局透皮制劑領域。不過，聯(lián)盛藥業(yè)董事長汪洪峰向21世紀經濟報道記者指出，作為復雜制劑中的典型，經皮和粘膜給藥制劑的研發(fā)也和其他劑型一樣，面臨著超高的技術難度障礙。而高端技術型人才是開發(fā)透皮治療制劑的根本保障，無論做改良型透皮治療制劑還是仿制透皮治療制劑，均需要儲備足量的高素質人才。
丁憶民也指出，當前我國缺乏該領域的產業(yè)化平臺，缺乏強大技術支撐的人才團隊和復合型領軍人才，業(yè)內的大多數企業(yè)不具備解決透皮治療制劑開發(fā)過程中技術問題的能力，這大大限制了我國TDDS領域的發(fā)展。“我們成立西浦-聯(lián)盛經皮給藥技術研究院希望通過校企雙方的協(xié)同創(chuàng)新，將研究院打造成為我國TDDS領域的創(chuàng)新高地和技術產品孵化器，建立起一支具有解決透皮治療制劑研發(fā)問題能力的專業(yè)化制劑團隊。”
新的突破口
經皮給藥系統(tǒng)或透皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，TDDS）指藥物透過皮膚，由皮膚毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)達到有效血藥濃度，治療或預防疾病。TDDS不僅包括貼劑、貼膏劑，還包括軟膏劑、凝膠劑、溶液搽劑和氣霧劑等。
透皮制劑可用于局部治療，也可用于全身治療，為慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預防提供了一種簡單、有效的給藥方式。透皮制劑以其獨特的臨床應用優(yōu)點在藥學領域占據重要地位。按藥物儲存與釋放機制，可將透皮制劑分為膜控釋型、粘膠分散型、骨架擴散型及微貯庫型，各類透皮制劑存在顯著差異。
此前， 中國化學制藥工業(yè)協(xié)會外用藥專業(yè)委員會會長龍本威向21世紀經濟報道記者指出，透皮制劑是繼口服、針劑之后又一新型給藥方式，對包括慢病患者在內的依從性提升等起到了很大促進作用。“目前慢病患者發(fā)病率不斷提高，人數不斷攀升，而很多慢病具有隱匿性，且病程長，需要長期甚至終身服藥，藥物副作用及患者依從性成為治療難題，透皮制劑恰好彌補了口服、注射給藥的不足，可以有效降低藥物副反應、減少用藥頻次，方便患者使用。”
事實上，透皮制劑有著廣泛的人群需求基礎。以我國疼痛為例，根據中康CMH《2022年中國消費者健康洞察疼痛系列報告-肌肉骨骼關節(jié)疼痛篇 》研究發(fā)現，肌肉骨骼關節(jié)疼痛病癥滲透率高達40%。另由北京醫(yī)院、西安交通大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院等聯(lián)合開展的《中國40歲以上人群原發(fā)性骨關節(jié)炎患病狀況調查》研究顯示，中國40歲以上人群原發(fā)性骨關節(jié)炎總體患病率為46.3%，40-49歲、50-59歲、60-69歲和70歲及以上人群的患病率分別為30.1%、48.7%、62.2%和62.0%。
根據Researchand Markets數據，2019年全球TDDS市場規(guī)模約60.64億美元，并預計到2027年達到84.15億美元，CAGR為4.3%。據頭豹研究院推算，2024年中國透皮制劑行業(yè)市場規(guī)模將增長至104.9億元，五年年復合增長率19.3%。
在一份高壁壘透皮給藥系統(tǒng)研發(fā)平臺建設項目可行性研究報告中也提到，透皮給藥劑型創(chuàng)新較分子創(chuàng)新性價比高，且具有一定技術壁壘，相較創(chuàng)新藥研發(fā)高額的資金投入，制劑創(chuàng)新性價比更高；新劑型的研發(fā)周期、申報流程和市場監(jiān)測期也短于分子創(chuàng)新。同時，透皮給藥可開發(fā)多種適應癥，FDA已批準的TDDS藥品涉及高血壓、心絞痛、暈吐、AD、抑郁癥、鎮(zhèn)痛、尼古丁依賴、避孕和尿失禁等。
另外，值得注意的是，包括汪洪峰等在內的業(yè)內人士都指出，除了上述的背景外，仿制藥“一致性評價”與“帶量采購”等政策實施，使得市場價格競爭激烈，加速傳統(tǒng)仿制藥行業(yè)洗牌，產業(yè)轉型與升級勢在必行。作為重要的新型制劑細分領域，憑借其臨床應用優(yōu)勢與技術特性，在市場需求、政策支持及資本助推下，本土企業(yè)加速透皮制劑產品研發(fā)、生產及市場化歷程，進而帶動中國透皮制劑行業(yè)快速發(fā)展。
智慧芽報告指出，國內1類新藥關注度正在降低，從2020年開始新的遞送方式／創(chuàng)新的制劑技術開始收獲佳音，在政策和市場需求的推動下，仿制藥及創(chuàng)新藥企業(yè)開始了對藥物遞送的方向的轉型，預計2022-2025年，國內創(chuàng)新化藥貼劑技術迎來井噴式發(fā)展，而隨后步入資本與市場整合階段。
人才缺口
頭豹研報指出，自1979年全球首個透皮制劑東莨菪堿貼片上市后，經歷了40余年的發(fā)展，ALZA、諾華、PURDUE、UCB等跨國企業(yè)進入透皮制劑領域，共同推動全球透皮制劑行業(yè)快速發(fā)展，而目前中國上市的透皮制劑品種較少，產品主要集中在局部鎮(zhèn)痛領域。
聯(lián)盛藥業(yè)一位研發(fā)負責人向21世紀經濟報道記者指出，目前國內透皮制劑處于發(fā)展初期階段，大部分透皮制劑是傳統(tǒng)的中藥貼膏劑，近幾年關注化藥貼膏劑的企業(yè)有北京泰德、湖南九典、河南羚銳、樂明藥業(yè)等，研發(fā)項目和技術來源以仿制日本凝膠貼膏為主，研發(fā)人才及專業(yè)生產、設備控制人才較少，目前研發(fā)上市的透皮制劑新藥較少。
據介紹，北京泰德和和心諾泰主要集中在凝膠貼膏（巴布膏）領域，技術來源于日本，在熱熔膠及溶劑膠研究較少，在其他透皮制劑如半固體基本沒有涉及，其他藥企也是集中在透皮制劑的某一細分領域，比如樂明藥業(yè)關注凝膠貼膏，德默高科關注熱熔膠，知原藥業(yè)和福元藥業(yè)關注半固體。
“聯(lián)盛在透皮制劑全領域，包括凝膠貼膏、熱熔膠、溶劑膠以及半固體的凝膠、乳膏、軟膏，外用溶液劑、氣霧劑等均有涉及，另外在透皮醫(yī)療器械也研發(fā)布局12個產品。聯(lián)盛研發(fā)透皮制劑，包括2類改良型新藥、3類國內未上市的首仿以及4類仿制藥。聯(lián)盛已在透皮制劑研發(fā)過程申請了4項發(fā)明專利。”上述研發(fā)人員介紹稱。
不過，包括透皮制劑在內的高端制劑在處方組成和制備工藝方面都很復雜，其多維度的質量評價體系依賴于多種現代分析技術和基礎研究水平支撐。上述研發(fā)人員介紹稱，在工藝放大生產過程中，每一步都有不同的參數要控制，對生產設備的控制要求極高，工藝穩(wěn)定也需長時間的研究，而且不同的產品工藝參數各不相同，因此制劑技術、生產工藝等上有相當高的技術壁壘。另外國內透皮制劑輔料、設備起步較晚，部分輔料、設備需進口，影響了透皮制劑的研發(fā)和生產。
總體來說，我國缺乏復雜制劑研究的產業(yè)化平臺，缺乏強大技術支撐的人才團隊和復合型領軍人才，大多數企業(yè)不具備解決復雜制劑開發(fā)過程中技術問題的能力，這大大限制了我國復雜制劑的發(fā)展。
智慧芽報告指出，創(chuàng)新的藥物遞送／制劑技術最為關鍵的是其工藝kown-how （技術訣竅）的解決，從納米遞送、呼吸制劑等相對熱門／成熟的領域可以看出，制劑的kown-how背后實際是人才的釋放和輸出，貼劑研發(fā)亦不例外。
丁憶民指出，透皮給藥的交叉性是比較廣闊的，涉及多學科多專業(yè)。受多種因素和環(huán)節(jié)的交叉影響，其內在邏輯關聯(lián)性的梳理對研發(fā)人員提出了巨大挑戰(zhàn)，即使相同的處方組成，因生產場地或區(qū)域、規(guī)模、設備或參數、輔料來源、操作人員的不同等，往往很難獲得質量可重復的制劑產品。高端技術型人才是開發(fā)復雜制劑的根本人力資源保障，無論做改良型復雜制劑還是仿制復雜制劑，均需要儲備足量的高素質人才。
“成立透皮給藥技術研究院也是非常有必要的事情，通過產學研企一起結合，培養(yǎng)復合型高端制劑人才，建立具有解決復雜制劑研發(fā)問題能力的專業(yè)化制劑團隊，為復雜制劑的開發(fā)做好人才保障工作。”丁憶民指出，后續(xù)將在TDDS領域與聯(lián)盛藥業(yè)展開多層次合作，重點關注TDDS技術研發(fā)，進行經皮給藥技術和粘膜給藥技術創(chuàng)新，搭建全新TDDS給藥技術平臺，形成產學研融合新成果。
智慧芽研報指出，從數據看，中國透皮貼劑專利多集中咋鎮(zhèn)痛抗炎方向，研發(fā)者比例最大的是企業(yè)，占到了54.5%；其次是學校為19.5%；來自個人、研究所及醫(yī)院分別占到了11.8%、6.6%、1.1%。在企業(yè)（包括國外企業(yè)和國內企業(yè)）中，外企占64.2%，這也說明了我國在透皮貼劑方面的發(fā)展遠落后于國外，必須加大研發(fā)力度，尤其是產學研共同推進相關新成果推進。
