21世紀經濟報道記者武瑛港 北京報道 “每年全球CNS刊物發表腫瘤相關臨床研究數量超過5000個，但每年全球發布的腫瘤III期確證性臨床研究數量為300余個，后續被FDA批準擴展適應癥的藥物為50余個，最終每年FDA批準的新藥少于20個。從這一數量級的差距可以看出藥物創新轉化有多么困難，不是發了Paper就一定能轉化，最終成功率可能只有1%。” 3月24日，在2023中關村生命科學園技術平臺產研創新峰會上，中國醫學科學院腫瘤醫院副院長李寧教授在主題演講中說。

那么，創新成果轉化這條路到底難在哪些方面？李寧教授表示，科學家有了創新研究成果后，更重要的是要有合適的團隊來“雕塑”這一成果，有的藥物設計很好，但是臨床療效不明顯，這種情況不能簡單歸咎于體內試驗比體外實驗更復雜，而是要關注背后的評價標準體系問題。“我們相信沒有無用的藥，關鍵是要找到合適的劑量、合適的給藥方案、合適的人群等?！?/p>

找到合適的評價標準

李寧教授提到，腫瘤藥物占所有新藥研發50%以上，是研發熱點中的熱點。腫瘤是危害全球健康的重要疾病，我國也不例外，腫瘤患者的生存仍然有限，有限的治療藥物是造成患者預后不佳的重要因素。

從細胞基因治療領域來看，全球上市藥物58個，中國上市藥物2個。在這一問題背后，并非國內缺少優質的創新研發途徑，而是缺少支持創新成果轉化的環境和評價標準。這一評價標準不只是人才評價標準和晉升標準等，在藥物研發的科學性方面也存在標準問題。

李寧教授舉例稱，從第一代EGFR·TKI藥物易瑞沙來看，2002年II期臨床研究治療二線非小細胞肺癌，FDA批準上市，2005年III期臨床研究失敗，FDA不允許新患者使用，2011年從美國撤市。

“是因為易瑞沙這個藥物不好嗎？我們都知道這個藥物非常好，之后通過亞組分析發現亞洲人群獲益，后來又在IPASS實驗亞組分析發現突變患者獲益，2015年重新在美國上市?！?/p>

“隨著二代基因測序的出現和成熟，檢測價格相對便宜，又發現易瑞沙針對的不是所有EGFR人群，而是EGFR基因存在19或21號外顯子特定突變的患者。這個案例告訴我們，有時候不是藥品不好，而是要有適宜的評價標準，找到合適的用藥人群。新藥研發評價標準至關重要?！崩顚幗淌谡f。

誤區和局限

新藥研發評價標準其實存在一些誤區和局限。在藥物開發策略的探討中，科學家們的部分想法從臨床實踐角度來看可能就已經存在誤區。

李寧教授舉例說，在某個藥物開發策略討論中，科學家認為該藥物安全性特別好，因為對標的美國產品是膀胱灌注，而這一產品可以靜脈給藥。但這一理解其實存在偏差，因為臨床應用是希望從有創到無創，即從靜脈到口服、從口服到體外給藥，而膀胱灌注屬于體外給藥，安全性超過靜脈注射，如果療效一樣，再拿靜脈注射產品申請新藥很難得到審批。

再例如，研發時認為某藥物對惡液質患者特別有效，可以通過調節機體免疫，改善患者營養狀況，準備在晚期患者中開展臨床試驗，觀察患者體重變化?！斑@一方案其實存在很大問題，惡液質患者一般預期壽命不超過三個月，最終難以確定患者去世是疾病原因還是藥物原因。而且患者用藥后雖然體重出現變化，但是患者有腹水、胸水、水腫等一系列癥狀，體重并非是很好的評價標準?！?/p>

“評價藥物療效屬于嚴肅的科學問題，我們也看到現有評價指標在評價臨床獲益的時候也存在一定局限性?！崩顚幈硎?，從具體指標來看，總生存時間 （OS）不一定能說明問題，例如厄洛替尼臨床研究的PFS和OS數據的表現截然不同，厄洛替尼也是肺癌靶向治療藥，雖然市場表現不及易瑞沙，但仍然是很優秀的藥物。

李寧進一步指出，腫瘤客觀緩解率（ORR）也不能完全體現藥物療效，國內外共有4款PI3K抑制劑獲批用于治療血液腫瘤，基于顯著改善的腫瘤大小ORR數據，但上市后6項RCT（隨機對照試驗）顯示OS潛在損害。

“使用藥物后腫瘤縮小了，就是實打實的患者獲益嗎？沒那么簡單，因為還有副作用的因素，淋巴瘤本質上比較偏惰性，而且老年患者居多，使用藥物后雖然腫瘤縮小了，但患者可能已經去世了，就像手術后外科大夫說，手術很成功，腫瘤切除了但人沒了，這是很荒謬的事情?！?/p>

建立科學評價體系，將藥物“培養成才”

面對上述多個困境和挑戰，建立科學的評價標準體系顯得越來越重要，這也對我國臨床研究平臺也提出了多方面要求。

李寧教授表示，嬰兒并非生下來就什么都會，而是要經過精心培養、評估、教育才能成為棟梁。藥物研發同理，在臨床試驗階段就要思考如何“教育孩子”，因為后續一系列臨床應用并非自然形成，而是要在前期給予足夠的重視，找到合適的“老師”，才能將藥物“培養成才”。

“培養藥物需要多方面的能力和資源，但是現在臨床研究資源非常緊張，想要做好臨床研究，建立科學的評價標準體系非常重要，要對有潛質的‘嬰兒’因材施教，使整體的成功率不再是1%，這對我國創新藥物臨床研究平臺提出了很多要求?！?/p>

“首先臨床研究人員要有能力、有愿望、有足夠的時間，研究平臺要有患者、有足夠的聲望以及相關資源，這種資源不只是患者和醫學資源，而是要有投資、檢測、臨床轉化等一整套系統，才能提高臨床研究效率?！?李寧教授說。

當下創新轉化難題也對臨床研究醫生提出了更高的要求，但是我國真正有經驗的臨床研究醫生較為匱乏。

李寧教授提到，基因組計劃是1985年提出，循證醫學概念是1992年提出，相比之下精準醫學概念是2011年才提出，比蘋果手機上市時間（2007年）還晚。精準醫學發展時間并不長，缺乏足夠的積累，生態系統尚未成熟，包括科學標準、學科工具、人才儲備和轉化體系等。目前的精準醫學生態還不足以支撐做好高質量的創新轉化。

李寧教授進一步表示，在人員方面，目前臨床研究要和臨床實踐進行劃分，從事臨床研究的醫生可能比臨床實踐要求更高，因為要理解創新機制、臨床問題、標準體系以及對應的處理方式。

“做臨床研究醫生要有足夠的學習能力，可能每天都會碰到新東西，因為每位科學家拿出來的研究成果都是創新的，所以要有足夠的基礎知識、突破性思維能力，要能找出原先的評價體系問題在哪，如何突破，進而設計定制化臨床研究方案，同時還要有足夠的自驅力?！崩顚幗淌谡f。

據了解，目前國內多家醫院都在逐步建立專職臨床研究團隊，例如中國醫學科學院腫瘤醫院已建立相關團隊，目前已有172種新藥經該院臨床研究成功上市，近3年國家藥監局批準抗腫瘤藥物中，該院牽頭參與43種藥物上市研究，占82%，牽頭完成系列國產原研抗腫瘤藥物臨床研究，提升國產藥物研發能力。

有失敗的資格，但沒必要都失敗

對于藥物研發創新與轉化，業內普遍希望國內專注于First in Class 、First in Human等自主創新，而非只停留在Me-too、Me-better。

李寧教授指出，機制性自主創新更刺激，同時風險也更大，“失敗在臨床研究中很常見，但在中國卻不常見，因為Me-too、Me-better性質的臨床試驗，多數已經有成熟的方案可以借鑒，失敗概率相對較小，但自主創新很可能失敗，現在我們的技術研發到達了一定水平，終于有‘失敗的資格’了，但是沒有必要每個都失敗。”

不久前，李寧教授團隊曾針對2022年腫瘤領域十大未成功上市的失敗臨床研究案例，分析如何失敗、失敗原因，進而吸取經驗教訓，在后續方案設計和思路體系中找到成功的方法。“這10大項目研究全是我們專職臨床研究醫生進行報告，這些失敗多涉及大型MNC企業，包括羅氏、阿斯利康、強生、拜耳、默沙東等，我們需要從他們的失敗中去認真學習?！?/p>

除了從失敗中學習，提前和臨床研究醫生溝通也是降低失敗率的重要方式。李寧教授表示，與臨床研究醫生的溝通，再早都不嫌早，因為前期有很多內容要推進，包括臨床方案設計、研究目標評估、臨床需求分析、應用場景探討、政策規范討論、運營推動協助、特殊解決方案、精準策略定制等。

由此來看，臨床研究醫生或許已成為創新成果和臨床轉化之間的重要溝通橋梁。

李寧教授表示，基礎研究是一座高峰，科學家們能登上高峰非常不容易，但是把研究成果完成臨床應用轉化，這同樣是一座需要攀登的高峰?！笆紫纫褎撔卵芯砍晒v給別人聽，但這種交流非常困難，可能會對現有的認知體系造成轟炸，如果不能充分理解，就很難拿出合適的方案去驗證并推動試驗的開展。”

“攀登上創新的山峰后，其實有路可走，但這條路目前還沒有搭建起來，而且并非走的人多了就有路，這條路上已經死掉了99%的項目，所以我們希望從研發到臨床能有一個溝通的橋梁?！崩顚幗淌谥赋?，專職臨床研究醫生團隊就能夠起到橋梁的作用，把創新研究成果一步步推向臨床應用。