21世紀經濟報道記者 魏笑 深圳報道
“如果新冠與人類長期共存，那么除了中和抗體，疫苗等措施，抗疫的最后一塊拼圖，則需要用口服藥來填補?！苯?，南方科技大學坪山生物醫藥研究院院長張緒穆在“長新冠形勢下的抗病毒藥物開發”專題論壇上表示。
近期，很多人出現“二陽”，長新冠癥狀也逐漸引發關注。數據顯示，目前全球至少有6500萬人經歷著“長新冠”癥狀。
及時使用新冠抗病毒藥物不僅可以有效降低病毒載量和重癥風險，還有利于減少長新冠癥狀。
對此，深圳市第三人民醫院院長盧洪洲表示，其實不僅僅是免疫脆弱群體，對于青壯年來說，感染后盡早使用抗病毒治療也有利于減輕其癥狀，同時減少病毒傳播和長新冠癥狀的持續。
廣州呼吸健康研究院副院長楊子鋒認為，目前抗新冠藥物依然是必需的。首先，病毒在不斷變異，疫苗綜合抗體可能會逃逸；其次，目前進口藥壟斷，價格高昂，可及性較低；此外，老年人、合并基礎疾病的人合用藥物多，而且進展為重癥的風險高，需要國產單藥藥物。
行業分析師曾表示，盡管國內已有6款新冠口服藥獲批上市，但不得不說，臨床上仍需要更多療效好、安全性高的治療藥物，以提供安全有效、價格親民的藥物選擇和儲備。
仍需要療效、安全性好的新冠藥物
“感染后吃感冒藥就行！不吃藥緩個一兩周也能好！”記者了解到，實際上目前很多人存在認知誤區，認為使用一般退燒藥或感冒藥即可。
但實際上，感染新冠后，及時使用抗病毒藥物不僅可以有效降低病毒載量和重癥風險，還有利于減少長新冠癥狀。盧洪洲表示，其實不僅僅是免疫脆弱群體，對于青壯年來說，感染后盡早使用抗病毒治療也有利于減輕其癥狀，同時減少病毒傳播和長新冠癥狀的持續。
抗新冠病毒藥物越早使用越好。盧洪洲以自身臨床經歷舉例稱，“去年12月份我國新冠感染高峰期時，曾有4位九十多歲的老年感染者入院，其中3位老年感染者在入院的第一時間使用了抗病毒藥物，用藥后癥狀很快減輕，并且沒有明顯后遺癥；但另外一位未使用抗病毒藥物的患者，在入院后第二周出現癥狀加重，再用藥為時已晚?！?/p>
值得注意的是，2022年，全球前10位藥品銷售額合計達到1753.2億美元，占比達到36%。其中，輝瑞3CL抑制劑口服藥Paxlovid，在前十位排名第三，銷售共189億美元。
此外，默沙東RdRp抑制劑莫諾拉韋銷售額超過56億美元；吉利德的RdRp抑制劑瑞德西韋銷售額達39億美元；輝瑞在近期的報告中，給出了在近5年內抗新冠藥物仍然有持續保持高銷售額的預測。
張緒穆表示，據以上三款上市藥物的銷售預測，以及輝瑞公司的對未來新冠藥物的預測，當下新冠藥物仍具有很大的競爭空間，全球市場可能達到3000億人民幣以上。
眾生藥業董事長陳永紅此前也表示，新冠病毒可能會流感化，而從流感的流行歷史來看，不會一輪過去就徹底結束了。從全球各地疫情情況來看，其實新冠目前是個低流行的狀態。“我們對新冠藥物的長期市場價值還是看好。”
楊子鋒認為，目前抗新冠藥物依然是必需的。首先，病毒在不斷變異，疫苗綜合抗體可能會逃逸；其次，目前進口藥壟斷，價格高昂，可及性較低；此外，老年人、合并基礎疾病的人合用藥物多，而且進展為重癥的風險高，需要國產單藥藥物。
國內獲批上市的新冠小分子口服藥已增至6款，包括輝瑞Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）和默沙東Molnupiravir（莫諾拉韋膠囊）2款進口藥物，以及真實生物的阿茲夫定、君實生物的民得維、先聲藥業的先諾欣以及眾生睿創的來瑞特韋片(商品名：樂睿靈?)4款國產藥物。
隨著新冠口服藥市場日趨激烈，療效和安全性才是核心競爭力。以目前已獲批上市的新冠口服藥，即默沙東的Molnupiravir（莫納皮拉韋）和輝瑞的Paxlovid為例，作為全球首個獲批的小分子口服藥，默沙東的Molnupiravir一度脫銷，其在一季度的銷售額是Paxlovid的兩倍多，但因療效問題影響，輝瑞Paxlovid銷售額激增，而Molnupiravir則開始呈下降趨勢。
新冠小分子藥集聚灣區
在國內獲批上市的6款新冠小分子口服藥中，眾生睿創的來瑞特韋片(商品名：樂睿靈?)來自灣區。其于3月23日獲批附條件上市，是我國首款單藥3CL抗新冠病毒一類創新藥，適用于治療輕中度新冠患者。
眾生睿創聯合創始人、總裁陳小新介紹，其第一大特點是以3CL蛋白酶為靶點，具有高度保守性且沒有人類同源物，因此成為全球新冠口服藥研發熱門靶點。
其第二大特點是單藥，安全性更高。目前市面上其它相同靶點的藥物均需聯用利托那韋，因利托那書是CYP3A4強抑制劑，與634種藥物成分可能存在不同程度的藥物相互作用風險，一定程度上限制了老年人及患有嚴重基礎病等高風險人群的用藥選擇。
因我國人口老齡化現象較為嚴重，我國高風險人群急需低DDI風險的藥物。據全國第七次全國人口普查（2021年），中國60歲及以上人口為26402萬人，占18.70%。其中42%的老人患有2種及以上慢性疾病，需要長期用藥。
三期臨床研究證明，來瑞特韋縮短了11項臨床癥狀的平均恢復時間，病毒載量下降了近10倍，不需要聯用利托那韋，避免了藥物相互作用，更進一步證實來瑞特韋在安全性和經濟性等方面的顯著優勢。
值得注意的是，從2021年12月底確定新藥化合物結構到2023年2月遞交全部注冊申報資料，來瑞特韋片項目僅用了不到14個月。
陳小新表示，來瑞特韋片快速上市依賴于超強執行力的研發團隊。例如，抓住了短暫的三亞疫情，完成二期臨床研究。2022年8月初，海南三亞爆發“0801新冠肺炎疫情”；8月6日，公司管理層決定在三亞啟動研究，與三亞中心醫院（海南省第三人民醫院）取得聯系，井獲得支持；10月12日，獲得主要療效關鍵數據，初步證明了RAY1216片單藥治療的可行性。
再如，以廣州為主場的三期臨床試驗。2022年11月12日首例入組，12月30日末例入組，從首例到完成1359例入組歷時49天。彼時，絕大部分研究者和一線CRA和CRC人員陸續感染，帶病工作；此外，數據錄入和清理攻堅階段恰逢春節，各家醫院的研究者、眾生睿創全體員工等均放棄春節與家人團聚的機會，共回答和解決了3萬多條疑問，完成數據消理。
獲批后，眾生藥業也迅速啟動樂睿靈的投產工作。陳小新介紹，來瑞特韋原料藥是委托眾生藥業全資子公司廣東先強生產的，因此眾生藥業可以完成樂睿靈原料藥與制劑的一體化生產，最高產能約為全年生產5000萬人份。
而從首發報價開始，樂睿靈的掛網價格就在醫保A類藥品的價格范圍內，為628元/盒，且可以用醫保報銷，比例約為70%~80%，而南京市的報銷比例更高達90%，即患者先行自付僅需62.8/盒。
此外，來自灣區的新冠小分子藥還包括，正處于三期臨床試驗的深圳的SHEN26項目。
該項目的臨床試驗研究由南方科技大學坪山生物醫藥研究院、深圳安泰維生物醫藥有限公司和深圳科興藥業有限公司三方共同開發。
SHEN26是一款廣譜、強效的新型冠狀病毒RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，是由南方科技大學張緒穆教授和中山大學郭德銀教授共同發現。
作為抗新冠小分子口服藥物，其可通過抑制病毒核酸合成達到抗病毒效果，對不同新冠病毒變異株均有高效的體外抑制活性。此外，還有給藥方便、價格較低、產能擴充速度較高等優勢。
值得注意的是，SHEN26與瑞德西韋(Remdesivir)同屬于RdRp抑制劑。瑞德西韋由美國吉利德(Gilead)科技公司研發，2020年10月22日，美國FDA批準了瑞德西韋用于治療新冠住院患者，成為美國首個正式獲批的新冠治療藥物。
張緒穆介紹，瑞德西韋適用于輕、中、重癥，12歲以下兒童，保留了抗耐藥變異體的活性；FDA批準瑞德西韋院外使用，降低風險87%。在美國已經有超過5000萬人次使用過瑞德西韋。另外，在美國NIH發布的新冠治療指南中指出，新冠輕癥治療，瑞德西韋第二優先級別，在輝瑞P藥之后，在中和抗體和默沙東Molnupiravir之前；重癥治療，瑞德西韋最優先級。
雖然瑞德西韋是一款非常有效的藥物，但因其溶解度低，口服生物利用度低，導致只能通過注射給藥，這種給藥方式必須在醫院進行靜脈注射，臨床極為不便；對于現今流行快速傳播的新冠奧密克戎毒株，且人群疫苗保護率較高，輕癥患者較多情況下，臨床競爭優勢不如口服藥。
因此，在2020年疫情剛爆發時，張緒穆從美國趕回，帶領其在南方科技大學的藥化課題組，與原中山大學醫院院長、現任廣州國家實驗室郭德銀教授團隊共同開展抗新冠藥物的攻關研究。
團隊成員優化了瑞德西韋結構，設計了一系列調節脂水平衡、且可改善其口服生物利用度的化合物，從中挑選出了可以實現口服給藥，還可減少肝腎副作用的候選化合物SHEN26。
通過對SHEN26的藥效研究，其發現SHEN26對不同變異株均具有優異的體外抗病毒效果，在原始株、貝塔、德爾塔、奧密克戎毒株上SHEN26都有比瑞德西韋和它代謝產物GS441524都好的抗病毒效果。尤其在奧密克戎的EC50值可達到13 nM，比瑞德西韋好了100倍。
臨床前研究顯示，SHEN26在RdRp同靶點藥品的比較中也顯示出了良好的優勢：結構簡單，無氘代，單酯，易合成；無遺傳毒性；腎毒性低；毒靶器官更少，安全耐受。此外，SHEN26口服方便，易于攜帶，依從性高。
關于商業化方面，安泰維與科興已簽訂了《項目合作協議》，將SHEN26專利獨占許可給科興；將產品后續研發、商業化權益轉讓給科興；項目合作金額為里程碑1億人民幣以及銷售提成。
科興制藥在國內的營銷終端覆蓋各等級醫院、基層醫療機構、藥店等超19000家，其中醫院近7000家，第三終端超8000家，藥店超4000家；海外市場則已通過巴西、菲律賓、印度尼西亞等30多個國家和地區的市場準入并實現銷售。
值得注意的是，抗病毒藥物RdRp抑制劑與3CL抑制劑的聯合療法來治療新冠，可能是未來趨勢。SHEN26研發團隊的張緒穆教授正在開展SHEN26和3CL靶點聯用的相關研究工作。
