21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道 隨著中外藥企持續發力研發，目前全球細胞治療賽道加速迎來收獲期。
近日，復星凱特宣布CAR-T產品阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達?）用于治療一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個月內復發的成人大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）的上市注冊申請于近日獲國家藥監局附條件批準。這也標志著奕凱達?二線適應癥正式上市。隨后，國家藥監局批準了馴鹿生物申報的靶向BCMA CAR-T產品伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇?）上市，用于治療既往經過至少3線治療后進展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑）的復發或難治性多發性骨髓瘤（RRMM）成人患者。這是首款在國內獲批的BCMA靶向CAR-T療法，也是國內首款自主研發獲批上市的CAR-T產品。
除了在腫瘤領域接連迎來獲批上市，細胞治療也在糖尿病領域實現突破。美國食品和藥品監督管理局（FDA）日前宣布批準了CellTrans公司開發的同種異體胰島細胞療法Lantidra上市，用于治療I型糖尿病。根據公開資料，Lantidra是一種單次輸注藥物，將供體胰腺細胞輸送到肝臟主靜脈。接受這種治療的患者必須服用免疫抑制藥物，以防止他們的免疫系統損害分泌胰島素的供體細胞。目前，Lantidra被批準用于那些盡管進行了嚴格的糖尿病管理但仍反復出現嚴重低血糖的1型糖尿病患者。
在該消息公布后不久，禮來與其糖尿病細胞治療合作伙伴Sigilon Therapeutics共同宣布，禮來將以逾3億美元的價格收購后者。而Sigilon這家公司就是致力于為各種急性和慢性疾病患者開發功能性治愈療法。
從跨國糖尿病巨頭禮來的布局來看，細胞療法在糖尿病市場前景可觀。華中科技大學血液病學研究所副所長梅恒在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，細胞療法在代謝性疾病具有較大的市場潛力。
“糖尿病都是胰島細胞出了問題，胰島細胞不管是哪種類型里面也涉及到免疫功能的異常，如果把免疫功能細胞打掉，讓它胰島功能重建，代謝性疾病也是有效治療。如果說在上個世紀抗體藥物改變了治療方式，那么這個年代，精準的過繼性細胞免疫療法可能會帶來治療上新的突破。”梅恒說。
糖尿病迎來細胞療法
糖尿病是導致全球死亡和殘疾的第八大原因，影響著各國、各年齡組和不同性別人群，該病患者數量在全球呈指數級增長的現狀正為全世界公共衛生和醫療保健系統帶來迫切挑戰。
英國《柳葉刀》周刊和《柳葉刀·糖尿病和內分泌學雜志》最近發表的針對全球和美國糖尿病問題的系列文章指出，到2050年，全球糖尿病患者預計突破13.1億，這將在未來數十年產生持久影響，全球包括種族和地理區域等方面的結構性不平等正迅速加劇這一危機。作為全球重大公共衛生問題，糖尿病給醫療保健系統帶來沉重負擔。另據國際糖尿病聯合會的數據顯示，2021年糖尿病導致的全球衛生支出約為9660億美元；預計到2045年，這一數字將超過10540億美元。
I型糖尿病是一種慢性疾病，通常在兒童和年輕人中發生，是由于自身免疫系統攻擊胰島素產生細胞，導致胰島素的缺乏而引起。目前，一些I型糖尿病患者使用胰島素防止出現高血糖時，往往會糾正到過低的血糖水平，從而導致患上低血糖癥。還有一些人可能會出現無意識的低血糖癥，即無法注意到血糖下降，因此無法采取干預措施以阻止血糖進一步下降。
根據FDA生物制品評估和研究中心的Peter Marks在一份新聞稿中所說，患者嚴重低血糖非常危險，可能會導致意識喪失或癲癇發作從而造成傷害?；诖?，FDA批準的首個治療I型糖尿病的細胞療法，有望為I型糖尿病患者和復發性嚴重低血糖患者提供更多治療選擇，以幫助患者達到理想控糖水平。
公開信息顯示，Lantidra細胞療法是供體提供胰腺組織，然后將胰島細胞分離純化，目前臨床上90%的胰島移植手術方式是經皮肝門靜脈穿刺，將胰島細胞注入其內，肝臟是這些移植物的新家，存活的胰島細胞可以自主調節血糖水平。術后要進行免疫抑制治療。
而FDA獲批Lantidra細胞療法上市主要基于兩項臨床試驗。在這兩項試驗中，30名參與者接受了1至3次藥物注射。其中大約70%的人在1年或更長時間內不再需要注射胰島素、30%的人在5年以上的時間內不再需要注射胰島素。
在Lantidra獲批上市之際，不少企業也在加速布局。美國國立衛生研究院的臨床試驗注冊網站ClinicalTrials顯示，截至目前，全球范圍內正在開展的糖尿病細胞療法臨床試驗數量多達351個。
其中，禮來的合作伙伴Sigilon Therapeutics就是強勁的布局者之一。早在2018年，禮來方面就向Sigilon提供了6300萬美元的前期投資和股權投資，將其研究性療法開發成I型糖尿病的功能性治療，而SIG-002就是禮來和Sigilon合作的主要資產，預計將在今年完成IND前的驗證研究，并在2024年提交IND。
而根據此次公開的收購條款，禮來將以每股14.92美元的價格收購流通股票，外加每股111.64美元收購不可交易的有價值權利，交易總額超過3億美元。消息公布后，Sigilon的股價在盤前飆升了470%。該交易預計將在今年第三季度完成。
有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道表示，考慮到2021年我國糖尿病藥物市場已達到約670億元的規模，跨國藥企掘金I型糖尿病市場的前瞻性值得肯定。面對糖尿病領域巨大且未被滿足的治療需求，糖尿病患者需要“更好的藥物”。但由于細胞治療藥物價格較為高昂，一邊是高昂的定價體系，另一邊則是龐大的市場需求，身為高價藥如何落地商業化，進一步搶占市場份額，也將成為企業后續需要關注的重點。
創新療法落地商業化難度大
在糖尿病布局上，禮來除了在加碼細胞治療領域，還手握Trulicity（度拉糖肽）、Mounjaro（替爾泊肽）、Humulin（重組人胰島素）、Humalog（賴脯胰島素）、Jardiance（恩格列凈）等產品。根據禮來公布的2022年財報數據顯示，公司全年總營收285.41億美元，同比增長1%。糖尿病業務產品組合貢獻138.29億美元營收，占禮來總收入的48.5%。
但需要注意的是，禮來GLP-1受體激動劑度拉糖肽增速較2021年有所下滑，遜色于其競品的諾和諾德GLP-1業務全年收入833.71億丹麥克朗（約合122.44億美元），同比增長56%。如此也有業內人士分析認為，預計到2030年，I型糖尿病市場規模將超過70億美元，禮來自然不會缺席，而布局細胞治療也將成為禮來糖尿病新的市場增長點。
不過，細胞治療市場并非想象中那么容易。談及細胞治療市場前景，有藥企高管在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，在臨床治療領域，細胞治療肯定是會成為越來越主流的治療方式，但當前行業發展還處于比較前期的階段。細胞治療是一個技術復雜，生產成本高，相對個性化的治療手段，對于患者的可及性和未來整個市場的規模還存在一些不確定性。
弗若斯特沙利數據也指出，2015年以來，全球細胞治療行業開始高速發展。從2016年到2020年，市場規模從5040萬美元增長到20.8億美元，預計到2025年，全球細胞治療市場規模將達到近305.4億美元。雖然國內開展臨床研究很多，但在中國上市并獲得商業化的產品較少，這也反映出研究與產出的不平衡。
另據沙利文統計，截至2022年11月底，國家藥品監督管理局已批準超過200個細胞基因治療新藥臨床試驗許可（IND），但僅少數推進至注冊臨床II期或關鍵性臨床研究階段。細胞治療藥物的適應癥分布也集中癌癥領域，如何在競爭中脫穎而出，快速推進注冊臨床研究并實現未來商業化成功是眾多企業需要思考的重要問題。
“從研發管線來看，醫藥行業約有13%的產品是屬于細胞治療，但是現有產品數量不足1%，該行業還處于快速增長階段，這是繼小分子和大分子之后的一個跨時代大品類。例如，我們也需要注意，細胞治療產品想要做大，在新的適應癥以及工藝創新上還需進一步突破。”該藥企高管強調，細胞治療費用依舊很高，提高患者的用藥可及性依舊是一大方向。接下來，如何拓寬市場應用前景也需要進一步關注，行業需要進一步在腫瘤的基礎上探索更多疾病領域的發展可能。
此外，上海藥品審評核查中心副主任李香玉此前也指出，細胞治療產品已經走過了業內人士對其安全性、有效性質疑的階段，在企業研發的細胞基因治療產品在安全性、有效性得以提升后，近幾年基因治療產品的獲批數量有所增加。而現有細胞治療市場已經實現商業化上市的絕大部分細胞治療產品針對的靶點較為集中，如此也使得差異化的靶點產品備受關注。
“需要注意的是，針對細胞基因治療產品的監管，國家層面的標準規范也日趨嚴格。例如，細胞治療產品的GMP和傳統的生物制品相比具有一定的特殊性，如一次性設備比較多，生產過程中要重點考慮剪切力，此外，細胞穩定性、工藝穩定性、供體的變異性都需要予以考慮。”李香玉強調。
面對這些情況，企業如何應對？上述分析師也指出，中國細胞治療產品之所以無法成為紅海市場還在于相對抗體藥物和化學靶向藥而言，研發壁壘較高。而是在申報注冊臨床-注冊臨床-獲批上市等各個環境都會面臨工藝壁壘，這也使得不少藥企因為工藝不過關最終在審評環節終止，如此也浪費了不少精力和資源。此外，目前細胞治療整體的滲透率比預期較高，但是整體滲透率依舊很低，企業布局這一賽道仍需做好全方位的考量。
