21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道 藥物臨床試驗是從藥物研發到藥品上市的過程中至關重要的階段。
自2015年國家啟動藥品審評審批制度改革以來，在政策、資本、人才、技術等多重利好因素共同激勵下，我國生物醫藥行業迎來爆發式成長，創新藥研發步伐持續加快，臨床試驗規模隨之水漲船高。據CDE《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》顯示，中國藥物臨床試驗年度登記總量首次突破3000項，共計3358項，較2020年度增加29.1%。2021年新藥臨床試驗數量為2033項，占比增至60.5%。
從近三年來看，中國新藥臨床試驗數量不斷增加，且多為由境內申辦者啟動實施的新藥臨床試驗。隨著新藥Ⅲ期臨床試驗數量不斷增加，預期中國新藥上市申請數量會增加。
不過，在新藥臨床試驗數量快速攀升同時，臨床試驗規范化問題也引發關注。日前，有臨床大咖公開指出，部分臨床研究機構臨床試驗數量太多，存在諸多不規范現象，試驗質量堪憂。該大咖還透露，這些現象已引起國家藥監局重視，或引發“722核查風暴”再現。
近日，隨著國家藥監局連發兩則針對藥物臨床試驗機構監督檢查的文件，或進一步印證了上述臨床大咖的說法。
7月3日，為加強藥物臨床試驗機構監督管理，規范藥物臨床試驗機構監督檢查工作，國家藥監局發布《藥物臨床試驗機構監督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》，同日，國家藥監局食品藥品審核查驗中心發布《藥物臨床試驗機構監督檢查要點和判定原則（征求意見稿）》。不少業內人士指出，國家藥監局此舉有望改善目前國內臨床試驗質量參差不齊的情況。
有券商公司醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，臨床試驗數量的加速攀升會隱藏著質量下降的問題，監管層面需要加強監督，保證臨床試驗的“量質并舉”。
“中國近年的創新藥產業經歷了快速的發展和升級，中國無論創新藥項目的數量和臨床試驗數量都大幅增加，同時在靶點的創新性、藥物形態和技術的多樣性方面也有了顯著的提高。但不可否認，例如，研發投入過高、創新人才短缺、臨床試驗質量不高、研發項目扎堆雷同等問題，只有解決這些問題才能推動醫藥創新實現高質量發展。”上述分析師說。
令行業印象深刻的“722核查風暴”，原指CFDA于2015年7月22日發布的《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》（2015年第117號）》。公告使用了“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”作為要求，號稱“史上最嚴的數據核查要求”。最終涉及的1622個自查申請中，超過80%的申報材料企業主動撤回。
時隔多年，核查之風再起。兩大文件對藥物臨床試驗機構提出了更全面、更嚴格、更清晰的監督核查要求，這也將倒逼中國藥物臨床試驗加快進入規范化的高質量發展軌道。
臨床試驗問題凸顯
藥品注冊申請人在申請藥品注冊上市前，需依照國家藥品監管部門的要求和法定程序完成藥物臨床試驗，而藥物臨床試驗過程中產生的數據是證明藥品安全性和有效性的重要依據。
因此，藥物臨床試驗規范化對于藥品注冊申請人取得藥品注冊證書以及藥品能否順利上市具有重要意義，臨床試驗數據合規問題也一直是高懸于創新藥企頭頂的達摩克里斯之劍。
從國家藥監局發布的數據來看，過去10年，CDE累積承辦化藥和生物藥1類新藥申請5752件。在2015年藥政改革啟動之后，創新藥IND申報數量隨著激勵政策的逐漸明朗開始增加，在2017年出現了大幅增長的拐點，并且國產創新藥的申報數量增長明顯。2020年起，生物藥1類新藥申請出現明顯增加。
而從首次提交IND的藥物的類型上看，化學小分子藥物研發仍然是主流，近10年都超過了50％，但是整體趨勢上看，生物藥創新藥IND數量出現明顯抬頭，主要是國內企業在細胞療法、基因療法、小核酸藥物等前沿療法上緊跟國際前沿，維持著較高的熱度，截至2022年，生物創新藥與小分子創新藥首次IND的占比已經接近1:1。
隨著創新藥IND申報的不斷增加，進入臨床階段的新藥數量也有明顯提升。從試驗階段來看，核心臨床研究（以申報上市為目的的藥物臨床試驗）占比越來越大。近十年國內臨床試驗數量的快速增長，離不開全球生物醫藥行業的蓬勃發展，以及中國的政策支持和充滿創新活力的研發環境，同時也反映了中國生物醫藥行業對藥物研發管線的貢獻。
但在此背后藥物臨床試驗規范化問題日益凸顯。今年6月，中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長、南京天印山醫院院長秦叔奎教授就公開直言：國內大多數臨床醫院科研水平不足，一個主要研究者牽頭多個臨床試驗、自己主導的項目自己不參加不控制；醫院提供給CRC（臨床研究協調員）的工作場所不合標準；一些省級腫瘤醫院每年進行四百到五百項臨床試驗，質量堪憂。秦叔奎還強調，這種種現象，已引起國家藥監局重視。
當時，秦叔奎教授的此番“曝料”引發業內廣泛關注，也加劇了不少行業人士對“722核查風暴”再現的擔憂。
沒想到，前后僅一個月時間，國家藥監局就出手推動《藥物臨床試驗機構監督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》《藥物臨床試驗機構監督檢查要點和判定原則（征求意見稿）》兩大監督檢查規范性文件的落地。
《藥物臨床試驗機構監督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》中明確提出，對試驗機構、試驗專業或者研究者存在以下情形，應納入核查重點：（一）既往存在不合規問題的；（二）同期承擔臨床試驗項目較多等可能影響試驗質量的；（三）投訴舉報或者其他線索提示存在質量安全風險的情形的。
不僅如此，征求意見稿還強調，要組織建立檢查質量管理體系，配備與本省試驗機構檢查工作相匹配的省級檢查員隊伍；推進監督檢查工作信息化建設及相關信息整合利用；組織對本行政區域內試驗機構開展備案后首次檢查、日常檢查、有因檢查等，派觀察員參與國家局對本行政區域內試驗機構的檢查、藥品注冊核查；對試驗機構檢查、藥品注冊核查等發現試驗機構問題的整改情況進行跟蹤檢查，監督試驗機構持續符合法定要求；對本行政區域內試驗機構涉嫌違法違規行為依法進行處置。
對此，有上海三甲醫院臨床專家對21世紀經濟報道記者表示，臨床試驗屬于高度復雜的過程，包含數據、中心篩選、啟動、患者招募、試驗監查、臨床數據報告遞交及存檔等一系列環節，各環節之間需要高度協同，同時每個節點也都面臨嚴苛的監管要求。
“以我們中心為例，正在進行的就有150多項臨床研究同步進行開展，醫生工作壓力非常大。在繁雜的工作中需要關注臨床試驗質量，往更加標準化、規范化的方向推動，把研究質量提升到新的高度，這樣才能夠讓IIT研究所得出的數據和分析結論是真實的、可靠的?！鄙鲜雠R床專家說。
藥企的研發成本和長研發周期往往是新藥研發最大的痛點，藥企在新藥臨床試驗過程中往往投入巨大，而中國的臨床試驗申報方對人力的依賴仍然很大，導致試驗數據的質量隱含風險。如何進一步解決這些問題成為臨床關注的重點議題。
加強臨床試驗規范化成方向
那么，在緊抓臨床試驗規范化方面，哪些問題尤其需要注意？
環球律師事務所分析指出，藥企面臨的臨床試驗數據不合規現象主要包括數據缺失、錯誤、泄漏、造假、修改、不完整、數據破盲、未經受試者同意等。而在中國國家藥品監督管理局網站上公開的“藥品注冊申請不予批準的公告”中，因數據真實性、數據完整性導致的“不予批準”案例不在少數。
此外，根據《藥物臨床試驗機構監督檢查要點和判定原則（征求意見稿）》，檢查要點共17個檢查環節、105個檢查項目，分為機構和臨床試驗專業（以下簡稱專業）2個部分，包含對資質條件與備案、運行管理等方面的現場檢查內容。檢查項目中關鍵項目共計9項，主要項目共計43項，一般項目共計53項。
對檢查發現的問題，綜合檢查要點的重要性、偏離要求的程度以及質量安全風險進行缺陷分級。其中關鍵項目不符合要求的可判為嚴重缺陷，主要項目不符合要求者可判為主要缺陷，一般項目不符合要求者可判為一般缺陷。具體包括：
一是，未發現嚴重缺陷和主要缺陷，發現的一般缺陷少于5項，經綜合研判，所發現缺陷不影響受試者安全和/或試驗數據質量或者影響輕微，認為質量管理體系比較健全的，結論為符合要求。
二是，未發現嚴重缺陷和主要缺陷，發現的一般缺陷多于或等于5項，或者未發現嚴重缺陷，存在主要缺陷，但數量少于或等于3項，經綜合研判，所發現缺陷可能影響受試者安全和/或試驗數據質量，但認為質量管理體系基本健全的，結論為基本符合要求。
三是，屬于以下情形之一，經綜合研判，所發現缺陷可能嚴重影響受試者安全和/或試驗數據質量，認為質量管理體系不能有效運行或者不符合試驗機構備案基本條件的，結論為不符合要求。
同時，《藥物臨床試驗機構監督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》則明確規定了檢查結果的處理：對綜合評定結論為“不符合要求”的試驗機構或者試驗專業，藥品監督管理部門依據《藥物臨床試驗機構管理規定》取消備案，并在“藥物臨床試驗機構備案管理信息平臺”標識取消備案狀態。被取消備案的試驗機構或者試驗專業，自被標識取消備案之日起，不得開展新的藥物臨床試驗，已開展的藥物臨床試驗不得入組新受試者。
對未有效實施質量管理，損害臨床試驗數據真實性、可靠性和/或損害受試者安全的，藥品監督管理部門按照《中華人民共和國藥品管理法》第一百二十六條規定處理。
有不愿具名的藥企高管在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，臨床試驗設計是與疾病領域、疾病適應癥、產品的創新程度、臨床需求價值等諸多因素相關聯。至于臨床試驗只是進行臨床研發中的一個手段，最終的立足點是需要解決患者的需求，各個監管機構會綜合考量多個因素，推動創新產品加速上市。
“隨著我們在不同的創新性臨床試驗方案上獲得了更多的經驗積累，通過對這些創新性臨床試驗方案解決臨床需求，我們也看到國家藥監局已做了非常多的創新，能夠使一些確實有實用價值的創新藥物盡快滿足患者的臨床需求?！鄙鲜鏊幤蟾吖軓娬{，從此次國家藥監局發布的文件來看，聚焦有臨床價值的臨床試驗依舊是主旋律，這也要求企業不能僅僅為了加速上市而“投機取巧”。
精鼎醫藥首席患者官Clare Grace日前也對21世紀經濟報道表示，臨床試驗的開展一定要以患者為中心，以患者為中心意味著個性化，即患者的個人需求是最需要被關注度的，滿意度高的患者會感覺自己更有能力參與自己的健康管理，并感覺自己得到了更好的護理，這有助于帶來更好的整體健康結局。同時，從患者那里獲得他們的意見和反饋可讓我們更好地了解患者的體驗、需求和關注重點從而更好地滿足他們的需求。
“此外，讓患者參與臨床試驗的設計可以提升試驗的患者招募率和保留率?；颊咭暯强勺鳛榕R床試驗關鍵質量評估中使用，并應被納入整體開發計劃，鼓勵申辦方參考以患者為中心的臨床試驗設計和實施，以及與風險效益評估相關的技術指南在其研究設計和執行中使用患者經驗和數據。” Clare Grace說，在國外約有80%全新臨床試驗都已經采用了“以患者為中心”模式。 但國內，這一數據尚不清晰。
這也意味著，中國臨床試驗的良性發展仍有較大的突破空間，推進到臨床試驗階段意味著新藥研發已克服重重困難并邁入最重要階段，各方不容忽視。
