21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道
9月26日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布將召開腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）審評會議，核心議題聚焦于是否應依據PD-L1表達水平來限制PD-1/L1單抗在胃癌與食管鱗癌治療中的應用。
審視當前市場格局，胃癌治療領域內，多款PD-1/L1產品已積極布局，包括默沙東的帕博利珠單抗（K藥）、百時美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗（O藥）、輝瑞的舒格利單抗、百濟神州的替雷利珠單抗，以及信達生物的信迪利單抗。而在食管癌治療領域，同樣涌現出恒瑞的卡瑞利珠單抗、信達生物的信迪利單抗、輝瑞的舒格利單抗、復星醫藥的斯魯利單抗、君實生物的特瑞普利單抗等產品。
本次會議聚焦四款免疫療法——帕博利珠單抗、納武利尤單抗、伊匹木單抗及替雷利珠單抗。會議期間，默沙東、百時美施貴寶及百濟神州分別展示了這四款藥物的三項關鍵性（3期）臨床試驗數據。各企業均宣稱，這些試驗在總體患者群體中達到了統計學上的顯著性。
但FDA方面對此持謹慎態度，現場不少臨床專家指出，盡管這些結果具有探索性，但當前數據似乎并不支持對PD-L1表達低于1的患者使用PD-1抑制劑。相反，對于PD-L1表達高于10的患者，其獲益似乎更為顯著。
目前，一向競爭激烈的PD-1/L1藥物市場正經歷著一場嚴峻的考驗。
FDA為何采取行動？
根據公開資料，ODAC作為FDA內部的一個獨立專家顧問小組，其職責是為FDA在抗癌藥物的研發、審批及監管領域提供科學及醫學層面的專業建議。盡管ODAC會議的投票結果并不直接等同于FDA的最終審批決定，但其在支持FDA決策過程中所發揮的作用仍不容忽視。
行業專家指出，若FDA最終決定對PD-1藥物的標簽進行修改，將PD-L1陰性（低表達）患者從適應癥中剔除，此舉或將引發全球范圍內，包括中國在內的監管機構的相應調整。此舉還可能進一步影響臨床實踐、指導原則的更新，以及正在研發中的相關藥物的同步進展。
事實上，今年8月，FDA已提前公布了此次會議的相關計劃。據公開信息，FDA召集的OADC審評會議，其核心議題在于探討免疫檢查點抑制劑(ICI)聯合化療作為一線治療方案，在治療HER-2陰性胃腺癌患者時，如何根據PD-1/L1蛋白的不同表達水平來評估其風險與效益。
值得注意的是，當前已獲批準的ICI產品，其目標患者群體正是PD-1/L1表達情況不確定的患者。然而，不同臨床試驗所采用的PD-1/L1檢測方法及其閾值設定存在差異，這在一定程度上增加了評估的復雜性。
FDA期望通過此次會議，就ICI聯合化療在HER-2陰性和微衛星穩定型（或錯配修復型）胃腺癌一線治療中的應用，是否應根據PD-L1表達水平（如≥1或≥10）來選擇患者的問題展開討論。FDA將綜合考慮會議討論結果及委員會提供的非約束性建議，以決定是否對現有已批準的適應癥進行修改，并確定對已提交藥物申請進行標簽處理的時機。
針對此次會議聚焦話題點：PD-L1蛋白表達<1的情況下，PD-1抑制劑作為一線治療的效益還大于風險嗎？
現場投票結果顯示：以 10 票贊同、 2 票反對、1 票棄權的結果，認為 PD-1 抑制劑作為PD-L1表達低于1（CPS<1）的晚期HER2陰性微衛星穩定型胃和胃食管交界處（GEJ）腺癌的一線治療，風險大于收益；以 11 票贊同、 1 票反對、1 票棄權的結果，認為 PD-1 抑制劑作為 PD-L1 表達低于1（CPS<1）的轉移性或不可切除食管鱗狀細胞癌的一線治療，風險大于收益。
針對此事件，有券商醫藥行業分析師向21世紀經濟報道記者表示，之所以會選擇PD-1這一管線也是由于這一類藥物市場競爭尤其白熱化，相關管線布局較為密集。
事實上，從公開信息及行業動態來看，FDA對藥品的審查標準始終處于動態調整與日益嚴格之中。FDA不斷加強對藥品安全性與有效性的審查力度，并采取了一系列措施以確保藥品質量與監管的有效性。這些措施包括但不限于加強對藥品審批、監督及檢查的力度，以及對不合格藥品的嚴厲處罰與召回等。
“FDA在藥品監管領域的改革始終走在全球前列，其諸多舉措也被我國藥品監管機構所借鑒。”該分析師進一步指出，“中國創新藥企業在國際化進程中遭遇的挫折，很大程度上源于對FDA監管規則及政策導向的不熟悉。因此，企業需加深對海外市場的理解，避免簡單套用國內監管規則。在產品研發與臨床開發策略上，企業應積極研究海外市場規則及監管關注點，并在研發初期就做好長遠規劃?！?/p>
此外，該分析師還建議中國創新藥企業通過加強研發與技術創新來提升藥品質量與安全性，從而增加獲得FDA審批并進入國際市場的機會。同時，企業也可考慮與國內外合作伙伴攜手合作，共同推進臨床試驗與藥品注冊等工作，以加速藥品的研發與上市進程。
PD-1迎大考
本次會議的結果無疑將深刻影響本土PD-1/L1單抗的國際化進程，這一動向將直接關系到企業相關產品在全球市場的銷售業績。
根據IQVIA的數據，過去五年間，全球腫瘤市場的表現引人注目，其復合年增長率達到了45%，是整體腫瘤市場增長率的三倍。以廠商出廠價計算，2021年全球市場規模已達到360億美元。隨著PD-1/PD-L1市場的成熟，預計未來增長將放緩至15%的復合年增長率。IQVIA預測，到2025年，全球銷售額將增至580億美元。盡管這一增長率相對較低，但仍高于整個腫瘤市場預期的10%復合年增長率。
而從當前市場格局來看，PD-1賽道在全球范圍內已被跨國藥企占據了大片江山。財報數據顯示，上半年，默沙東總營收達到318.87億美元，同比增長8%，其中制藥業務收入更是增長了9%，達到284.15億美元。尤為引人注目的是，帕博利珠單抗的營收高達142.17億美元，同比增長18%，鞏固了其作為新晉“藥王”的地位。這款藥物已獲批40個適應癥，并持續探索新適應癥，預示著其市場潛力將進一步釋放。
帕博利珠單抗在全球范圍內的直接競爭對手納武利尤單抗亦不容小覷，盡管其在美國的專利將于2028年到期，但百時美施貴寶的財報顯示，納武利尤單抗在第二季度的營收仍實現了3%的增長，達到23.87億美元。
將目光轉向中國創新藥企，百濟神州在海外市場同樣表現出色。其PD-1抗體藥物替雷利珠單抗在2024年上半年的銷售額達到21.91億元，同比增長19.4%。這一增長主要得益于新適應癥納入醫保后帶來的新增患者需求，以及藥品進院數量的增加。目前，替雷利珠單抗在中國已獲批13項適應癥，其中11項已納入國家醫保目錄。
在全球范圍內，替雷利珠單抗的足跡已遍布歐美、韓國、瑞士等多個市場，并在多個國家和地區接受監管機構的審評。去年9月，百濟神州宣布替雷利珠單抗獲得歐盟批準，用于治療特定類型的食管鱗狀細胞癌，實現了PD-1領域首款“出?！碑a品的突破。
今年3月15日，百濟神州宣布，FDA已批準百濟神州PD-1抑制劑替雷利珠單抗上市 ，用于治療既往經系統治療后不可切除、復發性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。隨后，在4月23日，歐盟委員會又批準了替雷利珠單抗用于三項非小細胞肺癌適應癥的一線及二線治療，進一步鞏固了其市場地位。
對于本土創新藥企而言，海外市場的重要性不言而喻?！癙D-1的市場主要在海外，國內市場空間已相對有限，要想獲得更多份額，必須走出去。”有本土創新藥企高管直言不諱。百濟神州總裁、首席運營官吳曉濱博士也表達了類似觀點，他認為國產PD-1“出海”面臨諸多挑戰，但全球PD-1市場容量依然巨大，充滿機遇。
吳曉濱博士進一步指出，如果百澤安能在全球PD-1市場中占據1%的份額，就意味著可以獲得5億美金的收益；若占據2%的份額，則收益將翻倍至10億美金。這一估算表明，即使在全球市場中占據較小的份額，百澤安的市場表現也將十分可觀。
最新動態顯示，百濟神州官網已更新了FDA對PD-1抑制劑在治療ESCC及胃癌/胃食管結合部癌（G/GEJ）方面的獲益風險評估投票結果。
另據Insight數據庫的信息，百濟神州的替雷利珠單抗已在FDA獲批用于二線治療食管鱗癌，并有兩項針對食管鱗癌及胃癌的LBA申請正處于審查階段，分別涉及食管鱗癌及胃癌的一線療法。
然而，面對FDA等監管機構的挑戰，未來百濟神州該如何接招？這仍需市場和時間來驗證。
