南方財經全媒體記者馬嘉璐 廣州報道
百億肉毒毒素市場即將迎來一個有力競爭者。
近日，一款重組A型肉毒毒素YY001的III期臨床試驗結果出爐：由16家研究中心共同組織召開的臨床總結會發布，注射用重組A型肉毒毒素YY001在治療中、重度眉間紋適應癥的III期臨床試驗中表現出與已完成的I/II期臨床結果的高度一致性；其有效性、安全性和免疫原性都達到了既定的臨床試驗終點，與對照藥相比表現優異。這意味著，由我國企業自主研發的全球首款重組A型肉毒毒素已經進入上市前的沖刺階段。
注射用重組A型肉毒毒素YY001由廣州因明生物醫藥科技股份有限公司旗下控股企業重慶譽顏制藥有限公司（以下簡稱“譽顏制藥”）自主創新研發，擁有全球知識產權。譽顏制藥研發專家表示，重組A型肉毒毒素的新技術路線是對傳統天然肉毒毒素生產工藝的重要變革，在安全性和療效方面具有明顯優勢。YY001有望成為全球第一款實現商業化的重組A型肉毒毒素，有咨詢機構認為，這或將改寫國內肉毒毒素競爭格局。
高純度、低風險，變革的肉毒毒素生產工藝
提起肉毒毒素，消費者并不陌生。這是一種被廣泛應用于面頸部除皺、輪廓塑形等醫美領域的神經毒素，可以引起肌肉松弛、抑制腺體分泌等化學性去神經作用。在臨床方面，肉毒毒素也用于治療肌肉過度收縮相關的疾病，在神經、康復、泌尿等臨床治療領域的適應癥也在不斷擴大。
當前市場上使用的肉毒毒素均是天然肉毒毒素，即是從肉毒桿菌中提取而來。肉毒桿菌是一種危險的細菌，在戰爭時期曾被某些軍隊用于制作生化武器，會使中毒者因肌肉麻痹而死亡。也因此，在肉毒毒素被發現藥用價值后，肉毒毒素的生產在各國都受到嚴格管制，行業壁壘很高。
在2020年下半年之前，國內市場上獲批上市的肉毒毒素只有衡力?和Botox?（保妥適）兩款，隨后有4款產品Dysport?（吉適）、Letybo?（樂提葆）、Xeomin?（西馬）和9月由復星醫藥最新引進的達希斐（Daxxify?）在近年內陸續上市。其中，衡力?是唯一國產品牌，其他均為進口產品。
我國在重組A型肉毒毒素領域的進展正在“彎道超車”。比起天然肉毒毒素，重組肉毒毒素在安全性及療效方面都更具優勢。譽顏制藥首席科學官楊武博士介紹道，天然肉毒桿菌擴培表達肉毒毒素蛋白后，在細菌體內自發激活，激活后的肉毒毒素具有高毒性，且激活過程不受控。譽顏制藥應用重組技術模擬天然肉毒毒素的激活機制，先在無致病性的工程菌中表達出沒有活性的肉毒毒素蛋白，發酵擴培后，再在工程菌體外對肉毒毒素蛋白進行活化。完整的生產全程告別了使用肉毒桿菌生產肉毒毒素的歷史，生產工藝在嚴格控制之下完成，生物安全風險大大降低。
因為剔除了雜質蛋白，重組肉毒毒素在療效方面也會更加穩定。譽顏制藥臨床副總裁孫曉云博士解釋道，天然肉毒毒素實際是包含了肉毒毒素蛋白和多個輔助蛋白的復合物，那些輔助蛋白沒有明確的治療作用，但注射到人體有可能會刺激免疫系統，產生抗藥抗體。譽顏制藥的重組肉毒毒素是高純的單一肉毒毒素蛋白，因此降低了產生抗藥抗體的風險，同時使用高效可控的工藝保證了批次間產品高度一致，可以為臨床提供療效穩定的產品。
楊武博士表示，譽顏制藥重組A型肉毒毒素的新技術路線是對傳統肉毒桿菌發酵生產肉毒毒素工藝的重要變革。譽顏制藥YY001在III期確證性臨床試驗中的優異表現，驗證了重組生物工程技術的優勢。
我國企業領跑全球重組肉毒素賽道
肉毒毒素和玻尿酸是注射類醫美產品的兩大“巨頭”。根據公司財報，2023年，艾爾建公司的保妥適產品在醫美和臨床治療領域的銷售額分別為26.8億美元、29.9億美元?？捎^的銷售潛力使全球多家企業紛紛布局重組肉毒毒素賽道，中國企業處于領先位置。
全球范圍內，益普生公司的重組E型肉毒毒素IPN10200目前處于臨床II期試驗階段。我國企業中譽顏制藥、君合盟、迪新宸科、若弋生物、耀海諾信等布局了重組肉毒毒素賽道。其中，譽顏制藥的重組A型肉毒毒素YY001開發進度最快，其用于治療眉間紋的臨床研究于2022年在全球范圍內首個獲批進入臨床試驗，并于今年9月完成臨床III期研究，即將在中國申報新藥證書，屆時將成為全球第一款實現商業化的重組肉毒毒素。
今年7月，譽顏制藥的YY001用于治療成人上肢肌肉痙攣的臨床研究獲批開展，并于9月14日宣布實現首例受試者入組治療，實現了重組A型肉毒毒素在臨床治療領域的里程碑突破，再次領跑全球。孫曉云分析，目前A型肉毒毒素在全球已有超過10個適應癥獲批，重組肉毒毒素有著廣闊的適應癥應用空間。此外，重組肉毒毒素純度高、免疫原性低，在需要較高劑量的適應癥方面將更具優勢。長遠來看，重組肉毒毒素的工藝平臺將在融合蛋白、分子異構等研發創新上效率高、速度快，有潛力實現更多肉毒毒素新適應癥的突破性拓展。未來，肉毒毒素市場也有可能逐步從天然肉毒毒素為主演進升級迭代為重組肉毒毒素為主。
據了解，譽顏制藥已建設了符合GMP規范的生產設施，設計YY001凍干制劑年基礎產能為200萬瓶，于2023年第一季度投入使用；待YY001上市后，譽顏制藥YY001產能可根據市場需求靈活調整，產能儲備可滿足YY001商業化后5年內的20%以上市場總需求。
此前，2023年11月，華東醫藥與譽顏制藥簽署產品獨家經銷協議，獲得YY001在中國內地及港澳地區醫美適應癥領域的獨家經銷權。據咨詢機構弗若斯特沙利文分析，華東醫藥醫美業務板塊聚焦高端醫美市場，已搭建起全球化的醫美營銷網絡。其在內地市場運營平臺欣可麗美學推廣的一款再生型填充劑，在不到3年時間內實現合作醫院數量超600家。YY001借助華東醫藥的醫美市場營銷平臺，有望在上市后快速滲透全國醫美機構，改寫內地肉毒毒素競爭格局，并憑借療效和安全性優勢成為全球化肉毒毒素品牌。
